不可否認的，果蠅在整個生命科學研究史上有著舉足輕重的地位，無論是遺傳學或是將要提到的免疫學都是如此。
果蠅的胚胎發育過程中需要一種蛋白質來協助腹背分化並形成對稱的成體--Toll protein，鐸蛋白，少了這種蛋白質，會生育出畸形且不對稱的果蠅，因此被德國科學家發現後即命名為Toll (德文中愚蠢、古怪之意）。1996年時法國的Hoffmann在Cell期刊上發表鐸蛋白除了會影響胚胎發育外，同時也調控著drosomycin (一種可抑制黴菌增生的物質)的產生，這項發現意味著鐸蛋白具有雙重功能：果蠅的胚胎發育與免疫。「既然果蠅有，那人類會不會也有？」基於這種想法，耶魯大學的Janeway與Medzhitov果然在1997年發現了屬於人類的鐸蛋白，並稱之為類鐸受體，Toll-like receptor，簡稱TLR。
TLR的功用是協助先天性免疫系統去辨認外來的病原菌，例如TLR3是辨認RNA病毒，TLR4則是辨認革蘭氏陰性菌中的脂多醣LPS等等，所以現今的免疫學認為，當病原菌入侵人體後，首先由非專一性的樹突細胞或巨噬細胞其上類鐸受體來辨認並迅速引起這些免疫細胞的活化，是放出細胞激素，或活化其他細胞 (IL-6,12)，或造成發炎反應(TNF-a)，此為第一階段的防禦，數天之後，T淋巴球會開始辨認病原菌的蛋白片段以及B淋巴球開始增生並生產專一性的抗體，也藉此記憶該病原菌特徵，以便再次遭遇時能更快殲滅病原菌，而這兩階段具有時間差的防禦系統，也容易讓人認為比較像是兩個獨立的系統。
今年十月份的Nature Medicine中有篇文章則導正了這樣的想法，作者是芝加哥大學的傅陽新及其團隊，他們發現第二階段中的T淋巴球具有阻止第一階段的免疫系統產生過於強烈細胞激素反而傷害自己的功能。過多的細胞激素是會致命的事實是目前大家普遍都知曉的，像感染SARS的人，體內的免疫細胞受到病毒的刺激而過度反應並大量產生了細胞激素，形成所謂的「細胞激素風暴」，時常是致死的原因。作者把經過基因剔除而 (2007諾貝爾獎的貢獻)將不具有T，B淋巴球的小鼠打入低劑量的鼠肝病毒，正常的老鼠不會死，但沒有T，B淋巴球的老鼠卻死了，可能原因有二，一是缺乏二階段防禦系統導致無法清除病毒而死，另一則可能是第一階段防禦系統所產生的細胞激素太多所造成。作者檢視老鼠死因，發現繁殖的病毒量跟病毒造成的組織傷害都很少，初步排除第一種可能性，進一步他們給予人工合成的雙股RNA，這東西可以模擬RNA病毒入侵，並與TLR3結合而引發一連串的免疫反應，尤其是細胞激素，但又不會造成與病毒相類似的病症，無意外地，不正常的老鼠也死了，所以加強了第二種致死原因的可能性。最後，他們額外注入正常的T淋巴球給這種不正常的小鼠，結果，細胞激素因而下降，死亡率也隨之下降。
作者的實驗其實給了免疫學一個新的觀點：原來兩階段的防禦系統並非是各自為政的，相反的，他們其實是息息相關的，有如2005年Medzhitov發現B細胞的活化其實也需要類鐸受體的幫忙，或如今天所提到的過量的細胞激素其實是需要T淋巴球來協助壓抑。
這樣的發現便可以改寫免疫學課本的一些小觀念，我想這也是為何Nature Medicine會刊出這篇文章的原因吧！思考免疫學問題之餘，我也注意到中國的科學發展確實不斷的在進步並勉勵自己也加把勁。
參考文章：
1. 科學人雜誌 2005年2月號
2. Kim et al. (2007) Adaptive immune cells temper initial innate responses. Nature Medicine 13, 1248- 1252
琥珀: 時光顯微鏡
2007年10月21日 星期日 | By Grouper
琥珀來自天然的樹脂. 如果有生物經過時被它黏住蓋住包埋起來, 等到樹脂完全乾了, 這隻可憐的小生物就被大自然的力量收藏起來當標本了. 科學家們當然早就知道古老的樹脂變成琥珀, 在琥珀裡面就可能找到這些大自然珍貴的典藏品.
不過這個過程大概得在陸地上發生, 不然樹脂乾不了就做不成標本了, 所以水生生物大概没機會進入這個自然的博物館. 不過最近兩位研究人員在佛羅里達州發現的一個沼澤可能帶給研究古生物的專家學者們一個新的希望. 在這個沼澤裡, 樹脂從長在水中央的樹向外延伸數公分, 裡面黏著不少生物. 如果看看這個沼澤的底部, 你還會看到樹脂覆蓋了好大一片面積. 他們分析了被這些樹脂保存下來的生物, 發現水裡有的大概樹脂裡都有, 這裡面包括了好多以往認為不會出現在琥珀裡的含水量高的水生生物, 除了有硬殼的昆蟲外, 還有線蟲, 綠藻, 原生動物等等都完整地被保存了下來. 如果湖水的小水滴被樹脂包住, 微生物可以在這個小環境裡生長一段時間, 甚至長到樹脂裡面. 在他們的觀察裡也發現長進樹脂裡的真菌菌絲. 所以, 水生微生物是可以被留下來的.
從這些證據來看, 現今琥珀標本裡是不是可能讓我們有機會看到古代的微生物呢? 由於微生物極難留下化石, 所以學界對古代微生物的認識大部份只能依靠 DNA 的分析, 但是對這些生物到底長什麼樣可就没個譜了. 作者比較了來自德國一億年前的琥珀標本, 在裡面真的發現了和佛羅里達樹脂看起來很像的變形蟲(原生動物)及絲狀藻標本. 這個研究幫學界起了個頭, 或許過了一段時間後, 學術界會藉著琥珀的幫忙, 對古早年代的微生物有更多的認識.
研究原文:
Alexander R. Schmidt and David L. Dilcher
Aquatic organisms as amber inclusions and examples from a modern swamp forest
PNAS 2007 104: 16581-16585
不過這個過程大概得在陸地上發生, 不然樹脂乾不了就做不成標本了, 所以水生生物大概没機會進入這個自然的博物館. 不過最近兩位研究人員在佛羅里達州發現的一個沼澤可能帶給研究古生物的專家學者們一個新的希望. 在這個沼澤裡, 樹脂從長在水中央的樹向外延伸數公分, 裡面黏著不少生物. 如果看看這個沼澤的底部, 你還會看到樹脂覆蓋了好大一片面積. 他們分析了被這些樹脂保存下來的生物, 發現水裡有的大概樹脂裡都有, 這裡面包括了好多以往認為不會出現在琥珀裡的含水量高的水生生物, 除了有硬殼的昆蟲外, 還有線蟲, 綠藻, 原生動物等等都完整地被保存了下來. 如果湖水的小水滴被樹脂包住, 微生物可以在這個小環境裡生長一段時間, 甚至長到樹脂裡面. 在他們的觀察裡也發現長進樹脂裡的真菌菌絲. 所以, 水生微生物是可以被留下來的.
從這些證據來看, 現今琥珀標本裡是不是可能讓我們有機會看到古代的微生物呢? 由於微生物極難留下化石, 所以學界對古代微生物的認識大部份只能依靠 DNA 的分析, 但是對這些生物到底長什麼樣可就没個譜了. 作者比較了來自德國一億年前的琥珀標本, 在裡面真的發現了和佛羅里達樹脂看起來很像的變形蟲(原生動物)及絲狀藻標本. 這個研究幫學界起了個頭, 或許過了一段時間後, 學術界會藉著琥珀的幫忙, 對古早年代的微生物有更多的認識.
研究原文:
Alexander R. Schmidt and David L. Dilcher
Aquatic organisms as amber inclusions and examples from a modern swamp forest
PNAS 2007 104: 16581-16585
談談腸病毒
2007年10月12日 星期五 | By eriel
最近腸病毒又熱門了起來，事實上每年的春秋之際，腸病毒總會出現在報章新聞中，但是這次有點不同，是因為這次的腸病毒克沙奇A24型造成了結膜炎的大流行。而我今天要談的主角不是克沙奇A24，是腸病毒71型。
為什麼要叫腸病毒？
因為腸病毒感染人體時會以腸道的上皮細胞為初期入侵的目標。腸病毒比較耐酸，所以可以通過胃酸的環境到達腸道，而且也比較耐熱，但究竟是因為比較耐酸而使其容易在腸道繁殖，還是為了在腸道繁殖而比較耐酸，可能需要進一步的論證。
腸病毒有很多型，除了71型，還有腸病毒68，69，70，克沙奇A1-A24、克沙奇B1-B6、伊科等亞型，這種分法主要是跟發現的時間順序有關，目前國際病毒分類委員會將腸病毒分為ABCD四型，71型位於A型，而先前所提的克沙奇A24則被歸類在C型中。
腸病毒很小，30nm左右，但我不喜歡這樣的說法，我比較喜歡說如果把一個170公分的人體放大到跟地球一樣大，那腸病毒的大小跟一個600cc保特瓶差不多大，這樣的說法比較真實點，也比較能跟普羅大眾解釋。畢竟學者的東西最終還是得解釋給大眾聽。
腸病毒71型為什麼特別重要？
台灣在1998年間爆發腸病毒71型的大流行，造成78名嬰幼兒死亡，而在此之前台灣沒有類似的爆發紀錄。此後腸病毒在春秋之際總會開始流行，但每年流行的亞型不一定相同。也正因為98年的大爆發，讓腸病毒在台灣的感染症學界中成了一門顯學，腸病毒的研究也確實讓台灣打出一些名號（至少那篇新英格蘭醫學的論文應該也有獲得各國的注目才是）。腸病毒中，71型是屬於重症的病毒，會造成小朋友的手足口症（手腳口部起水泡）還有咽唊炎，嚴重的會出現腦膜炎或腦幹腦炎及肺水腫甚至死亡。那成人呢？其實多數不會有嚴重症狀，頂多拉肚子，但若帶原腸病毒後回家又接觸小朋友，那後果可能就會很嚴重。
腸病毒71型的研究？
所有的研究目的最終只為了疫苗的研發，一旦疫苗出現，再熱門的病毒也會開始乏人問津，就像小兒麻痺病毒，只要搜尋一下PubMed中疫苗出現前後的論文數便可知道疫苗對於一項病毒研究是多麼具有殺傷力了。所以感染症學家有時也會戲稱自己是趁火打劫的人，疫情越嚴重經費就越多，反之像SARS，我就曾聽聞某國家單位大老說：「現在再提出SARS計畫，我都不會讓他過！」天曉得2003年SARS爆發時，可是有上百億的經費哩！
腸病毒71型究竟是怎麼侵犯人體的？
目前利用小鼠模式所得到的可能途徑是：腸病毒71型經過飛沫傳染或食物污染進入腸道內，開始在腸道細胞繁殖，一方面釋放病毒顆粒到血液中，經由血液的帶送擴散到全身，另一方面則利用腸病毒71型也喜歡感染肌肉細胞跟神經細胞的特性，擴大感染到四肢肌肉及中樞神經，侵犯到四肢肌肉時，可能會產生肌肉麻痺及抽慉的症狀，入侵到中樞神經的話就更嚴重了，尤其是腦炎及因為神經系統的破壞間接或直接造成肺部水腫都是相當致命的。
順便提一下，這樣的模式其實很多都是點跟點之間的證據，然後串起來的線則是學者的推論。譬如把腸病毒灌入小鼠體內後，在感染的一天、兩天、五天...取出身體各部分組織，然後偵測裡面的病毒量，或多或少可以猜測病毒是怎麼走的，而這種猜測的過程，也正是科學研究的有趣之處吧！而感染症學更迷人的地方在於你研究的對象是個小病毒，病毒也是個有機體，有時你還不得不承認病毒好像也會思考，思考著尋找最適合繁殖的路徑跟環境，加上生物體內的免疫系統就像個訓練有素的小群集，窺看這兩者之間的角力互鬥，甚至是出人意料的共存也都是非常有趣的事情。
如果對於腸病毒71型的傳播途徑有興趣的人不妨可以參考這篇文章。
Chen CS et al. (2007) Retrograde axonal transport: a major transmission route of enterovirus 71 in mice. Journal of Virology 81(17):8996-9003
以下為連結
http://jvi.asm.org/cgi/content/full/81/17/8996?view=long&pmid=17567704
為什麼要叫腸病毒？
因為腸病毒感染人體時會以腸道的上皮細胞為初期入侵的目標。腸病毒比較耐酸，所以可以通過胃酸的環境到達腸道，而且也比較耐熱，但究竟是因為比較耐酸而使其容易在腸道繁殖，還是為了在腸道繁殖而比較耐酸，可能需要進一步的論證。
腸病毒有很多型，除了71型，還有腸病毒68，69，70，克沙奇A1-A24、克沙奇B1-B6、伊科等亞型，這種分法主要是跟發現的時間順序有關，目前國際病毒分類委員會將腸病毒分為ABCD四型，71型位於A型，而先前所提的克沙奇A24則被歸類在C型中。
腸病毒很小，30nm左右，但我不喜歡這樣的說法，我比較喜歡說如果把一個170公分的人體放大到跟地球一樣大，那腸病毒的大小跟一個600cc保特瓶差不多大，這樣的說法比較真實點，也比較能跟普羅大眾解釋。畢竟學者的東西最終還是得解釋給大眾聽。
腸病毒71型為什麼特別重要？
台灣在1998年間爆發腸病毒71型的大流行，造成78名嬰幼兒死亡，而在此之前台灣沒有類似的爆發紀錄。此後腸病毒在春秋之際總會開始流行，但每年流行的亞型不一定相同。也正因為98年的大爆發，讓腸病毒在台灣的感染症學界中成了一門顯學，腸病毒的研究也確實讓台灣打出一些名號（至少那篇新英格蘭醫學的論文應該也有獲得各國的注目才是）。腸病毒中，71型是屬於重症的病毒，會造成小朋友的手足口症（手腳口部起水泡）還有咽唊炎，嚴重的會出現腦膜炎或腦幹腦炎及肺水腫甚至死亡。那成人呢？其實多數不會有嚴重症狀，頂多拉肚子，但若帶原腸病毒後回家又接觸小朋友，那後果可能就會很嚴重。
腸病毒71型的研究？
所有的研究目的最終只為了疫苗的研發，一旦疫苗出現，再熱門的病毒也會開始乏人問津，就像小兒麻痺病毒，只要搜尋一下PubMed中疫苗出現前後的論文數便可知道疫苗對於一項病毒研究是多麼具有殺傷力了。所以感染症學家有時也會戲稱自己是趁火打劫的人，疫情越嚴重經費就越多，反之像SARS，我就曾聽聞某國家單位大老說：「現在再提出SARS計畫，我都不會讓他過！」天曉得2003年SARS爆發時，可是有上百億的經費哩！
腸病毒71型究竟是怎麼侵犯人體的？
目前利用小鼠模式所得到的可能途徑是：腸病毒71型經過飛沫傳染或食物污染進入腸道內，開始在腸道細胞繁殖，一方面釋放病毒顆粒到血液中，經由血液的帶送擴散到全身，另一方面則利用腸病毒71型也喜歡感染肌肉細胞跟神經細胞的特性，擴大感染到四肢肌肉及中樞神經，侵犯到四肢肌肉時，可能會產生肌肉麻痺及抽慉的症狀，入侵到中樞神經的話就更嚴重了，尤其是腦炎及因為神經系統的破壞間接或直接造成肺部水腫都是相當致命的。
順便提一下，這樣的模式其實很多都是點跟點之間的證據，然後串起來的線則是學者的推論。譬如把腸病毒灌入小鼠體內後，在感染的一天、兩天、五天...取出身體各部分組織，然後偵測裡面的病毒量，或多或少可以猜測病毒是怎麼走的，而這種猜測的過程，也正是科學研究的有趣之處吧！而感染症學更迷人的地方在於你研究的對象是個小病毒，病毒也是個有機體，有時你還不得不承認病毒好像也會思考，思考著尋找最適合繁殖的路徑跟環境，加上生物體內的免疫系統就像個訓練有素的小群集，窺看這兩者之間的角力互鬥，甚至是出人意料的共存也都是非常有趣的事情。
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