細胞激素兩面刃

不可否認的，果蠅在整個生命科學研究史上有著舉足輕重的地位，無論是遺傳學或是將要提到的免疫學都是如此。
果蠅的胚胎發育過程中需要一種蛋白質來協助腹背分化並形成對稱的成體--Toll protein，鐸蛋白，少了這種蛋白質，會生育出畸形且不對稱的果蠅，因此被德國科學家發現後即命名為Toll (德文中愚蠢、古怪之意）。1996年時法國的Hoffmann在Cell期刊上發表鐸蛋白除了會影響胚胎發育外，同時也調控著drosomycin (一種可抑制黴菌增生的物質)的產生，這項發現意味著鐸蛋白具有雙重功能：果蠅的胚胎發育與免疫。「既然果蠅有，那人類會不會也有？」基於這種想法，耶魯大學的Janeway與Medzhitov果然在1997年發現了屬於人類的鐸蛋白，並稱之為類鐸受體，Toll-like receptor，簡稱TLR。
TLR的功用是協助先天性免疫系統去辨認外來的病原菌，例如TLR3是辨認RNA病毒，TLR4則是辨認革蘭氏陰性菌中的脂多醣LPS等等，所以現今的免疫學認為，當病原菌入侵人體後，首先由非專一性的樹突細胞或巨噬細胞其上類鐸受體來辨認並迅速引起這些免疫細胞的活化，是放出細胞激素，或活化其他細胞 (IL-6,12)，或造成發炎反應(TNF-a)，此為第一階段的防禦，數天之後，T淋巴球會開始辨認病原菌的蛋白片段以及B淋巴球開始增生並生產專一性的抗體，也藉此記憶該病原菌特徵，以便再次遭遇時能更快殲滅病原菌，而這兩階段具有時間差的防禦系統，也容易讓人認為比較像是兩個獨立的系統。
今年十月份的Nature Medicine中有篇文章則導正了這樣的想法，作者是芝加哥大學的傅陽新及其團隊，他們發現第二階段中的T淋巴球具有阻止第一階段的免疫系統產生過於強烈細胞激素反而傷害自己的功能。過多的細胞激素是會致命的事實是目前大家普遍都知曉的，像感染SARS的人，體內的免疫細胞受到病毒的刺激而過度反應並大量產生了細胞激素，形成所謂的「細胞激素風暴」，時常是致死的原因。作者把經過基因剔除而 (2007諾貝爾獎的貢獻)將不具有T，B淋巴球的小鼠打入低劑量的鼠肝病毒，正常的老鼠不會死，但沒有T，B淋巴球的老鼠卻死了，可能原因有二，一是缺乏二階段防禦系統導致無法清除病毒而死，另一則可能是第一階段防禦系統所產生的細胞激素太多所造成。作者檢視老鼠死因，發現繁殖的病毒量跟病毒造成的組織傷害都很少，初步排除第一種可能性，進一步他們給予人工合成的雙股RNA，這東西可以模擬RNA病毒入侵，並與TLR3結合而引發一連串的免疫反應，尤其是細胞激素，但又不會造成與病毒相類似的病症，無意外地，不正常的老鼠也死了，所以加強了第二種致死原因的可能性。最後，他們額外注入正常的T淋巴球給這種不正常的小鼠，結果，細胞激素因而下降，死亡率也隨之下降。
作者的實驗其實給了免疫學一個新的觀點：原來兩階段的防禦系統並非是各自為政的，相反的，他們其實是息息相關的，有如2005年Medzhitov發現B細胞的活化其實也需要類鐸受體的幫忙，或如今天所提到的過量的細胞激素其實是需要T淋巴球來協助壓抑。
這樣的發現便可以改寫免疫學課本的一些小觀念，我想這也是為何Nature Medicine會刊出這篇文章的原因吧！思考免疫學問題之餘，我也注意到中國的科學發展確實不斷的在進步並勉勵自己也加把勁。
參考文章：
1. 科學人雜誌 2005年2月號
2. Kim et al. (2007) Adaptive immune cells temper initial innate responses. Nature Medicine 13, 1248- 1252