阿茲罕默症（Alzheimer’s Disease）是一種神經退化的疾病，根據估計全球約2％的人口正遭受到這疾病的折磨，其中少數的AD病人屬於早發性（early-onset）的家族遺傳。從過去的研究我們已經知道這家族遺傳AD的病因是由於基因Presenilins的突變所導致，先前研究也證實Presenilines是γ-secreatse complex中重要的catalytic subunit，該基因的突變確實會加速Amyloid precursor protein (APP)切出amyloid β-peptide (Aβ)的蛋白質反應，導致大量 Aβ出現在病人壞死的神經細胞中。然而， Aβ的在神經細胞的多寡或堆積，究竟是發病原因？還是神經細胞救亡圖存的保護機制？目前卻沒有定論。根據Tu等人（Cell 126,981-993, September 8, 2006)的研究指出，Presenilins在結合成γ-secreatse complex之前表現在細胞的內質網（endoplasmic reticulum），而且具有 Ca2+ passive leak channel的功能，突變的Presenilins喪失調控ER 內正常Ca2+濃度的功能，這發現為阿茲罕默症的研究開啟另一個觀念，就是細胞內ER Ca2+的異常可能是導致神經細胞退化甚至於死亡的原因。
從Presenilins的蛋白質結構來看，它有有九個transmembrane domain，和典型的Ion channel 或transporter極為相似，加上它表現在ER，這些特性促使Tu等人（2006）去分離ER的膜蛋白來記錄Presenilins對 Ca2+ 的通透性。實驗發現：（1）wildtype的Presenilins 1或2表現在reconstituted planar lipid bilayer上都可以對 Ca2+通透，造成電流，而mutant Presenilins (PS1-M146V、PS2-N141l)則不會對 Ca2+通透；（2）利用 Fura-2 Ca2+ imagining 記錄，表現mutant Presenilins 的細胞對 Bradykinin或 Ionomycin所產生的ER Ca2+ efflux 明顯升高；（3） 取用PS1/2 double knockout的MEFs也得到類似的結果，而這phenotype可以被wildtype PS1或PS2 Rescue；(4)給予Thapsigargin（一種ER膜上SERCA Ca2+ pump blocker)可以看出wildtype ，而非mutant Presenilins 確實是可以mediate ER內的 Ca2+ passive leakage。由這樣的結果推論，家族性阿茲罕默症的病人，其腦中神經細胞的ER Ca2+ baseline濃度就和正常人不同：「過濃的 Ca2+ 累積在ER內，在受到刺激時產生 Ca2+ 過量的由ER釋放。」這會不會是導致AD病人神經細胞退化的原因，目前雖然沒有直接證據可以證明，但我們可以推論ER內 Ca2+ 過多的釋放和cell death有直接關係，阻斷 ER內 Ca2+釋放可以有效阻止神經細胞的Necrotic cell death。
這樣看來，Presenilins在細胞內的功能至少有二：（1）負責調控ER膜內外的 Ca2+ 濃度；（2）catalyze APP產生Aβ。 如何證明這兩者誰是導致阿茲罕默症的主因？從先前 Aβ的研究我們已經知道，離體細胞增強或減弱胞內 Amyloid aggregation 並不一定會導致該細胞的死亡，反而有些有anti-apoptosis的報告，這些離體系胞的研究之所以備受爭議，多少是因為AD是一種系統性的神經退化疾病，真正具說服力的實驗還是得回到活體動物。其次，γ-secreatse complex中Presenilins只是其中的catalytic subunit，它的組成還包括Nicastrin、Aph-1和Pen-2。一個簡單證明「喪失調控ER膜內外 Ca2+ 濃度」是不是AD主因的方法是看 Nicastrin、Aph-1或Pen-2的knockout，是不是有類似阿茲罕默症的症狀，因為這些老鼠沒有機會產生Aβ，我們可以去測測其ER中 Ca2+ 濃度是不是正常？如果都正常而且老鼠也沒有AD症狀，表示產生 Aβ不應該是致病的主因；其次由基因轉殖鼠的AD模式，我們知道Tg human mutant PS1或PS2可以產生類似AD的症狀，這些老鼠發病的時程和機制都已經被詳細描述，如果測量發病前後神經細胞的ER膜內外 Ca2+ 濃度，我們應該可以預期得到和Tu等人（2006）相同的結果，即ER內 Ca2+ 濃度偏高而給藥物刺激後ER放出的 Ca2+ 濃度上升。同時我們可以追蹤這時候細胞的（1）caspase activity；（2）oxidative stress；（3）Aβ濃度等參數來作相關分析。
除了分離出Tg的腦細胞進行ER中 Ca2+ 濃度的實驗，我們還可以試著去rescue Tg神經細胞的oxidative stress，舉例來說，如果帶mutant Presenilins的ER其膜內Ca2+濃度過高，我們可是用基因療法，在腦室內打入帶「ER膜上Ca2+ pump gene」的AAV，看能不能減緩這Tg其AD的病程，甚至使用Ca2+的chelator帶著ER的tag打入腦中，看看能不能將ER內的 Ca2+ 濃度降低下來，說不定可以研發出另一種治療AD的方法。
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